Hellboy: Science of Evil é um jogo de ação em terceira pessoa baseado nos combates que segue a clássica fórmula criada e consolidada por títulos como Streets of Rage e Final Fight. O game é inspirado no personagem dos quadrinhos de Mike Mignola, que apresenta o detetive demoníaco Hellboy como protagonista.

O enredo de Science of Evil é inédito e, assim como o resto da produção do game, foi auxiliado pelo criador da série e por Guillermo del Toro, diretor dos filmes baseados no personagem. Você joga na pele de Hellboy, que deve deter o nazista Hermann Von Klempt e seu plano para dominar o mundo.

Ao enfrentar seus inimigos, Hellboy pode utilizar uma série de recursos, como golpes especiais e ataques de contexto. Além disso, diversos elementos do cenário podem ser destruídos; os destroços da batalha, por sua vez, podem ser usados como armas.